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生物抗肿瘤机制可提供对肿瘤的长期免疫应答

2020-07-15  


赴美看病服务机构和生元国际了解到,根据UPMC希尔曼癌症中心和匹兹堡大学医学院的研究人员在小鼠和人类样本上的新发现,阻断免疫细胞中新发现的“免疫记忆检查点”,可以提高免疫治疗,并有助于防止癌症复发。这项研究发表在本周的《自然免疫学》杂志上。

利用人体自身免疫系统来对抗癌症的免疫疗法已经彻底改变了许多癌症的治疗方法。


它们的工作原理是阻断像PD1这样的检查点抑制剂蛋白质,消除免疫系统中抗癌T细胞的刹车。然而,只有大约三分之一的患者对这些药物有反应。

”仍有许多工作要做改善癌症免疫疗法,因为只有一小群人利益,甚至在那些,我们看到许多肿瘤复发,”达里奥A.A. Vignali说,博士,他把椅子弗兰克·迪克森癌症免疫学在皮特的医学院的癌症免疫学和免疫治疗项目的领头人UPMC希尔曼癌症中心。

“我们的发现指向了一种新的重要的生物抗肿瘤机制,我们可以利用它来提供持久、长期的抗肿瘤免疫反应。”

Vignali和他的同事们发现一种叫做神经pilin-1 (NRP1)的蛋白质在抑制对癌症的免疫反应中扮演着重要的角色。

“我们知道NRP1存在于其他T细胞的表面,但我们想知道它是否以某种方式改变了杀伤T细胞的功能,”Chang“Gracie”Liu博士说,他是Vignali实验室的博士后研究员,也是该论文的第一作者。“我们认为它可能像其他免疫检查点分子一样发挥作用,阻断它将阻止肿瘤的生长。”

刘和她的同事们创造了一种基因改造的老鼠,它的NRP1被专门从唯一的杀伤T细胞表面去除。

当他们将肿瘤细胞移植到这个小鼠模型上时,他们预期肿瘤不会像阻断其他检查点蛋白时所看到的那样与正常动物相比生长或生长得更慢。相反,他们看不出有任何区别。

我们有点失望,认为我们已经进入了死胡同,因为看起来移除NRP1并没有影响抗肿瘤免疫。但我们并没有放弃,而是问了另一个问题;NRP1是否改变了免疫系统记忆肿瘤的能力?”

Chang "Gracie" Liu,博士,研究第一作者,Vignali实验室博士后研究员

他们切除肿瘤,等待,然后再在不同的位置移植癌细胞,模拟肿瘤如何在接受手术的病人身上重新出现。

他们看到了戏剧性的效果。与正常小鼠相比,在杀伤T细胞上缺失NRP1基因的小鼠对继发肿瘤有更好的保护,抗pd1免疫治疗的反应也更积极。

进一步的实验表明,神经pilin控制着T细胞发展和建立免疫记忆的命运。

有了NRP1后,杀伤T细胞在对抗癌细胞时变得疲惫和无效,尤其是长期的,而去除NRP1后,T细胞的免疫记忆增强;当它再次“看到”肿瘤时,免疫反应的能力会变得更强。

这些在小鼠身上的发现也与从皮肤癌或头颈癌患者血液中分离出来的T细胞的研究相关联。与早期癌症患者相比,晚期头颈部癌症患者在“记忆”杀手T细胞亚群中NRP1的水平更高,而这些细胞的NRP1水平更低。

在接受各种免疫疗法治疗的晚期皮肤癌患者中,杀伤T细胞上的NRP1水平越高,对治疗的反应越差,记忆T细胞的池越小。

Vignali说:“这是一个了解如何控制抗肿瘤免疫的全新领域,将为促进和增强癌症患者更持久、更长期的抗肿瘤反应提供新的治疗机会。”

针对NRP1的药物已经和抗pd1免疫疗法一起在临床进行了测试,这些临床试验将揭示更多关于免疫记忆在对抗癌症中的作用,Vignali说。

“这就是为什么坚持不懈会有回报。当我们最初的假设被证明是错误的,我们继续追求其他的可能性,并以一个重要的新发现而告终。”

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